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制药制造工艺的新兴趋势

Jérôme Freissmuth博士讨论当今制药制造业出现的一些关键技术和工艺趋

制药行业继续见证着重大的变革和挑战。考虑到全球经济的不确定性,医疗成本的增加和专利过期,这个行业似乎正处于一个混乱状态。与此同时,市场变得多样化,新的增长领域被打开了。新兴市场的迅速发展,药物研究的进展,仿制药生产的兴起,高浓度药物的出现以及制造工艺的创新将持续改变全球制药行业的格局。

越来越多的制药企业正在被单次使用系统的简易性和速度所吸引。

 

根据最近的一项调查显示,2016年全球花在制药上的花费将达到约1.2万亿美元。所谓的“制药新兴”市场的占比超过了全球人口的三分之二。在未来五年他们用于制药的花费将翻倍,随着人口增长和收入增加助推了药物的大规模使用,这些新兴市场将达到2016年全球花费的30%。改善的购买药物渠道得到了一系列政府医疗保健政策和项目的支持。由于成本压力的日益增加和本地需求的增长,生产被转移到了新兴市场。在许多情况下,这也适用于仿制药的生产。工业化国家在全球制药花费的份额将持续减少,同时由于专利到期并伴随着对非专利分子的高仿制使用,用于仿制药的花费将增加。

 

生物技术也将有助于花费的增加,因为研究带来了世界各地治疗患者的临床研究进展。个性化医学领域的尖端科技发展已经能为分层群体定制复杂的解决方案。我们观察到制药与医疗技术应用相结合的全球趋势。新的药物输送装置的发展越来越注重病人的个体需要。比如吸入器这样的装置,将活性物质输送到需要的地方就是必要的应用。为了方便和易于使用,胰岛素笔这样的工具已经被特别地优化,而设备趋于变得更小巧,使用起来也更安全。从这个意义上来说,医疗技术的应用提高了患者的生活质量。同时,药物输送装置被作为一项体现产品差异化的针对性措施。

 

为了与这些进展保持同步,需要利用工程专业技术来设计能够操作,包装和保护这些物质的设备。在制药,生物制药,疫苗和抗病毒药物的生产和包装过程中必须最大程度的小心谨慎并注意细节。以这些要求为前提,我们看到了制药工艺和包装设备领域出现的五个特别趋势,即:不断增长的、通过检测技术实现药品质量和安全的需求;处理高浓度物质的能力;适应小批量尺寸的范围和研究目标;单次使用部件应用的增加;以设备综合效率(OEE)为基础,通过优化制造工艺来提高生产率的需求。

 

确保制药的质量和安全

严格的制药质量和安全标准,如美国食品和药物管理局的过程分析技术(PAT)指南以及良好的生产规范(GMP)为医药制造工艺搭建了框架。他们的目的是降低产品召回的风险,最重要的是旨在保障消费者的健康。为了遵守这些法规,行业需要在他们的生产线中集成可靠和高端的检测技术设备。由于100%的控制已成为强制性要求,制造商在增加产量、提高效率和检测精度方面不断的面临挑战;主要的重点在于完全自动化的解决方案。手动和半自动化设备仍运用于研究领域、定制的小批量应用和被完全自动化机器拒绝后的重新检测中。使用光谱方法,压力衰减或高电压的物理检测可以用来发现泄漏和容器裂缝。

 

质量控制对于制造液体和固体药物是必不可少的,比如注射器,安瓿瓶,药水瓶,片剂和胶囊。微粒检测中使用最广泛和可靠的方法是“静态划分”(SD)技术。它的名字来源于其区分静态和运动物体的能力,使用透光性并借由测量动态光波动来检测运动微粒。投影的光线穿透液体到达一个光学SD传感器,这样就可以区分液体和固定物体中包含的微粒。SD技术也适合于检测充填水平。相应地,复杂的高速相机使得对于微粒和容器外观缺陷的可靠检测成为可能。结合这两种检测方法能提供最佳的检测结果。

 

基于X射线技术的机器提供了全面的控制胶囊质量和重量的手段。得益于软件开发和新的成像能力,这些技术正在迅速发展。许多最近开发的检测平台能够同时检查所有的质量特征,如重量,外来微粒,胶囊顶部和底部变形,实时的和在高通量比率下的长度。

 

高浓度物质的管理

高浓度药物已经得到了广泛使用,这使得制造商更加注意保护供应链的所有环节,以免受到潜在危害的影响。特别在过去10年,密封对于药品制造商的重要性在稳步提升,而且将持续下去。肿瘤学和免疫学领域的发展使得在治疗癌症时增加了对高浓度和高毒性物质的使用,也因此在密封这些物质时遇到了新的挑战。在供应链中,如果密封技术没有得到有效应用,工人和药品本身都将面临风险。同时,对于高浓度药物,比如激素,GMP指南要求采用专用设施来减少交叉污染的风险。

 

因此,处理高浓度药物是建立在保护药物和员工以免二者彼此接触的原则上,同时尽可能少的使用手动干预。最新的设备解决方案倾向于使用自动化和机器人技术来减少人类对任何生产物质的接触。行业监管者制定的越来越严格的指导方针导致制造商越来越依赖屏障技术,如隔离器。屏障技术使得完全封闭,密封和加压的装置与操作员完全分离。他们提供比传统洁净室更好的无菌保证,还能显著降低与许多传统充填和最终修整方法相关的成本。最先进的封闭式限制访问屏障系统(cRABS)包含有毒化合物,通常会在容器内使用正向压力和空气过滤系统。自动化清洗功能使得无需手动拆卸即可清洗机器部件,没有手册,为员工提供了更好的防护以免其接触潜在的有害物质。

 

生产小批量尺寸

虽然个性化医疗仍然处于早期发展阶段,但顾及了遗传变异的有针对性药物将使大批患者在不久的将来接受高度个性化的治疗。个性化医疗将继续要求更多灵活而多样的加工和包装解决方案。小批量尺寸把重点从快速及大量生产标准计量的产品转移到使用优质材料来包装更加个性化的产品上。启动时间短,易于切换以及高度自动化是考虑的重点。

 

个性化医疗在被引入市场前需要付出大量研究和开发的努力。在小型实验室设备中诞生的配方需要最后被转移到生产规模的机器里。然而,制造实验室设备是非常复杂和昂贵的。新的机器发展展示了在一台机器里涵盖几乎整个制造过程的可能性,从而极大减少了投资成本。从研发部门放大到工业生产的规模,制造商努力缩短产品投放市场前所用的时间。实验室的过程可以通过使用小巧而灵活的机械来优化。明确定义了关键的生产参数,这使得从实验室到生产规模的转移更容易。近期开发的软件现在能够计算所需的加工条件,从而节省了大量时间。无数的试验为科学家提供了从小批量试验结果转移到大型生产机械所需的信息。

 

在高速发展的制药市场,制造商很难预测患者需要的下一个产品是什么。因此,新机器必须是不会过时的,拥有可伸缩而灵活的平台,并且能适应新的产品、特性和配方。这些解决方案得到了大量使用的预消毒包装风格的支持,比如注射器,药水瓶和药筒。有了这些灵活的平台,先进的机械能够加工许多不同的容器。

 

 

 

利用单次使用组件

一次性使用组件能为满足更高灵活性和消除潜在污染物提供有效的帮助。这个趋势是行业安全规定,大量使用高浓度物质,以及向小批量尺寸转变所促成的结果。对产品的接触部件进行清洁、杀菌和验证的耗时过程,特别是在切换过程中,一直以来就是提高操作效率的绊脚石。包括软管、产品袋、充填针头和管子在内的单次使用、预先验证、预先组装、预先消毒的组件缓解了低效,并且能消除由于漫长的清洁验证而导致的产能损失和各批次间相互污染的风险。

 

越来越多的制药企业正在被单次使用系统的简易性和速度所吸引,该系统轻松满足了行业标准。在DIN ISO 14644-17级洁净室里组装的最新单次使用组件通过无菌的即插即用连接件连接到产品流,这些组件非常易于拆除和装袋,在无需断开连接和将产品暴露在环境中的情况下即可进行处置。市场领先的行业专家提供可随时安装且容易被验证的解决方案。使用全面的方法来从事流动特性,界面,管道布置,分布和连接方面的设计。这使得新的单次使用充填系统既精确又安全,易于连接和操作,同时能在产品切换时节省大量时间。

 

提高生产率

一般来说,生产成本上升的压力将迫使制造商在未来几年进一步从OEE方面来提高生产率。仿制药的大规模生产将越来越多地转移到新兴市场,这将促进对耐用、高效率机器的需求。为了维护和改进工厂的OEE,售后服务也变得越来越重要了。

对于新药的开发和上市,OEE是同等重要的。到目前为止,小批量生产仍然是一项昂贵的投资。但是通过优化机器的灵活性,自动化,易切换和放大性能,形势已经发生了很大变化,未来会继续如此。这些改进使得制造商加快了新药的上市时间,同时遵守严格或新兴的法规。顺着制药价值链对机械和服务进行投资的制药公司显然将具有优势,他们将带领行业进入一个充满变革和机遇的、激动人心的未来。

 

作者信息:2010年,Jérôme Freissmuth博士加入Robert Bosch公司成为了制药事业部的包装技术部产品管理主管。20136月,他成为了位于中国杭州工厂的经理。