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原料药的杂质研究

杂质影响药品安全,尤其是高毒性杂质,必须对杂质进行充分的研究和控制。

     中国的原料药世界领先,中国的制剂相当落后。但是不能因为原料药跑得快、制剂跑的慢,就让原料药慢下来等制剂,应该让制剂快跑起来追上原料药。中国的原料药处于世界领先的地位,这块是值得肯定的,也是应该继续保持的,而且要用先进的研发理念来引导原料药的研发。制剂的确应该提高,而且应该把工作重点放在制剂上,但却不能抛却原料药。原料药不是药,但是他却是保证制剂质量的重要前提之一,原料药中的杂质研究也是保证原料药质量的重要前提。

    制剂和原料药、杂质和溶出并不是非此即彼的关系,二者是相辅相成的。HPLC能够检测有机杂质,特定条件下的溶出曲线也能反映出药品的有效,二者都是药品安全有效的检测方法。本人并没有拔高杂质的重要性,把杂质放在制剂有效性之上的意图,请大家不要再就研究杂质还是研究制剂有效的问题发生争吵了,二者同样重要。

    回归主题,本人继续与大家交流原料药中的杂质研究思路,首先请看几个引例:

    引例一  摘自ICH Q3a,高毒性杂质即使在鉴定限以下也要进行结构鉴定。



    引例二  摘自ICH Q3C,溶剂按照毒性进行分类,一类溶剂毒性极大、要严格控制 



    引例三  已有报道,Roche公司于2007年5月中旬收到6名患者投诉,存在DNA序列异常,后经Roche公司证实其产品存在超限基因毒性杂质甲磺酸乙酯(应控制限度不高于0.6ppm),基因毒杂质即使很低的水平也会严重影响药品安全。

    引例四  摘自ICH M7,按照毒性将杂质分类,杂质要使用计算机系统进行评估,并包含在CTD资料中。





    杂质影响药品安全,尤其是高毒性杂质,必须对杂质进行充分的研究和控制。

    对于杂质和API到底谁才是影响药品安全的罪魁祸首,这个也应该辩证的去看待。API的确有毒,甚至具有遗传毒性;杂质也有毒,也能引起不良反应(如青霉素中的聚合杂质)。对于这块,原研药品上市前已经做过考量,不然FDA也不会批准,一个毒性很大的药但是是救命的,他也会上市;同样,如果药品是治病的,在安全的剂量内如果有高毒性致命杂质,即使再有效,这个药患者也不敢吃。

    笔者撰写这篇文章,仍然坚持着应该充分研究原料药中的杂质,由于有一些研发人员误解了“充分”的意义,我再较深入的阐述下杂质充分研究的思路,欢迎有不同看法的战友与我深入交流!同时也非常欢迎具有计算机评估经验、FMEA风险评估经验的战友与我一同交流使用经验,希望能够在交流中提高、完善。

    本人明确定义了杂质的概念,非API即杂质(注意,仍然在说原料药,本文描述的对象只是原料药),无论杂质是否有毒。而且我所指的杂质不仅仅是有机杂质,虽然有机杂质是最重要的一部分。除却有机杂质,还包括其他杂质,如元素杂质、晶型杂质等。后期关于这些各种各样的杂质应该如何研究,本人也会充分与大家发帖进行交流。

    本文中的杂质特指有机杂质。

    目前国内杂质研究严重走偏,杂质研究成为了形象工程,已经偏离了杂质研究的宗旨---目的是保证药品安全。

    充分研究,有两层意思,分别是横向和纵向的,即宽度和深度,宽度是指不能遗漏各种影响药品质量的杂质;深度是指,对于所研究的杂质,要研究充分。但充分研究绝对不等于杂质个数。

    研究讲究方法,并不是没有捷径,有些方法高效省力,如果都采用最笨的方法,势必会造成费时费力,同时也会花费大量的财力。打个比方,从A前往B,采用最笨的方法徒步需要三个月,还累得够呛,但如果用交通工具就会大大的缩短时间:骑自行车可能需要一个月,坐火车可能只需要不到1天,如果坐飞机可能仅需要半小时。“生产力有两项,一项是人,一项是工具”,工具的本质是为达到、完成或促进某一事物的手段,他是由人创造的,同时为人服务。

    研究同样可以采用工具,大家每天都在讲风险评估,但是真正懂风险评估的又有多少?风险评估是全球各行各业都在使用的工具,同样非常适用于医药制造业。计算机系统的发展也非常迅速,已经发展到了无处不在的层面,但是笔者想问,您会用计算机吗?

    笔者撰写文章的主要目的是提醒广大的原料药研发者,杂质的充分研究并不是需要把所有的杂质一一的制备出来、纯度95%以上、结构确证、毒理研究、科学合理的检测方法加全套的方法学,最后再证明都没有。这样谁也吃不消!

    有经验的合成研发人员,只要看到路线,可能就知道终产品中可能最会产生哪些杂质,这凭的是什么?不正是对工艺深刻认知的基础上,知道其中的风险,能够很快的做出评估吗?尤其是经过对工艺详细的考察和优化之后,对于风险认识的更加深刻。

    API或杂质产生毒性的本质是其与体内的某些化学物质(如DNA)发生反应、产生毒性,其中一些反应会产生严重的毒性。计算机系统就是以此为出发点进行评估,它本身是一个具有非常丰富经验的老师,能够识别出会发生严重毒性化学反应的官能团,进而进行分析和预测。

    杂质充分研究要善用风险评估和计算机毒性评估这两大工具。

    杂质充分研究,是以杂质谱为基础,针对工艺中的每个杂质,以科学合理的理论基础来进行风险评估,针对评估结果,再进一步进行研究。

    杂质谱:是杂质的总档案。可能研发人员水平不同,即使是相同的工艺,杂质谱也可能不同,这也是合理的,越有经验的合成研发人员,对这块的认识也就越深刻。

    每个杂质:不仅仅是实际杂质,主要是指潜在杂质。

    科学合理:杂质也是由化学反应产生的,不同的反应类型决定着杂质产生的可能性也不同。生成的杂质也具有特定官能团,决定着其具有不同的反应活性,并且其具有各种各样的物理性质(溶解度、沸点、成盐性等),评估过程要以杂质的物理、化学性质和工艺中特定工艺的去除能力(QBD理念的运用)为理论基础。

    风险评估:产生途径、产生能力、去除方法、去除能力、杂质安全性评估等,可以使用一些风险评估工具及毒性评估工具。

    杂质谱中包含了大量的杂质,但实际的高风险杂质(如高毒性杂质、残留可能性较大的杂质、降解杂质等)并不多,这些杂质就是后期研究的主要对象。但并不是这些低风险杂质没有进行控制,而是在质量标准中统一采用“其他单杂”的方式进行控制。据说现在某些公司的质量标准中制定了几十个特定杂质,来显示其杂质研究的充分……这已经严重脱离了杂质研究的目的,并且为今后的生产带来了很大的负担。这里要着重说下降解杂质,他是相当相当重要的,可能会严重的影响药品安全,需要特别关注。

    另外,要充分重视检测方法的科学性。之前说过:“不充分研究杂质,就无法证明产品中没有杂质,并且无法证明检测方法能够将杂质检出”。这里的杂质不是指杂质谱中的所有杂质,而是指高风险杂质。杂质有可能包含在主峰中、杂质与杂质之间也有可能分离度不够,这些都是需要充分研究和验证的。这里有两个证明:1.产品中实际含有某些杂质,杂质的限度符合要求;2.产品中不含有某些杂质,但如果有,方法能够满足要求。

    制药行业也有很多交叉学科,也可以引进很多先进的工具,很多工具可以节省大量的工作量,甚至说,哲学都可以应用到工艺上。大家都在谈创新,为什么思想不能够创新呢?当然创新一定是以科学依据为前提的,不能空谈和空想。

    有人说,风险评估太抽象了,很难应用。我的理解是,风险评估是一种思维方式、是一种减少失败的工具,这种工具运用到不同的行业,表现形式也不一样,但有一点是一样的,都是以事实和科学为出发点。运用到工艺中,那就是以反应本身为出发点,以其化学性质和物理性质为理论根据进行应用。所以我再次强调下合成路线的重要性和QbD理念的重要性。工艺不同,会导致杂质谱不同,一个好的工艺,可能会减少若干个高风险杂质。具体怎样运用风险评估,这个就仁者见仁了,每个药企的重视程度不同、个人的知识背景不同、各学科掌握程度不同、风险评估本身理解的不同,具体做法也不相同。有些药企会请培训机构进行FMEA培训、六西格玛培训等,但有些药企可能压根就没听说过!

    还有人说软件评估结果可信吗,报告认可吗?我想说,软件是工具,工具是为人服务的,你要做的是使用软件来证明你的研究结果是可信的,而不是软件本身是否可信,而且引例中已经提到了ICH对软件的要求和认可。甚至OECD也发布了非盈利性质的软件,这些都把计算机系统放在了很重要的位置上。目前很多国外的大药企有自己专门的计算机评价系统,他们所用的软件也是不对外的。对于计算机系统的介绍,包括原理、分类、各个软件的特点大家可以参阅文献,相信看完之后会有一个系统性的认识。市面上大部分软件是收费的,但OECD发布的QSAR toolbox是免费的。再多说一句,QSAR toolbox中,在使用交叉对照进行预测时,样本库一定要谨慎选择,子分类要正确,确保被评估化合物的致毒机制要专一,不会被其他官能团所干扰。

    有机杂质有着复杂性和不确定性,无法像溶残那样建立一个较为完善的体系和控制策略,但是有机杂质也在逐步的趋近于完善,或许在近5年内,Q3a(R3)就要出来了。目前M7已经引入了将杂质分类控制的概念(不是首次提出的)。

    原料药中的杂质是一定要充分研究的,的确,发达国家将原料药的包袱推给了我们,但是无论是谁研究,总归是在研究,而且不会倒退回去,只能逐渐进步和逐渐完善。

    还是那句话,“好”的制剂,不仅仅要有效,还要安全,原料药作为制剂的上游环节,要保障安全。


    最后一句话与大家共勉:思维决定高度,不懂制剂的分析不是好合成。 

 

文章来源:山东博洛德生物科技有限公司