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生物仿制药的发展之路

近年来生物仿制药发展迅速,制药企业在大力开发和积极申请产品上市之际,很多国家也在逐渐完善审批流程及监管制度。

由于生物仿制药领域的频繁活动,2014年其已变得非常引人注目。第一代生物技术生产的药品已达到或接近专利到期,其中包括许多单克隆抗体产品,它们大多是非常成功的畅销药,并且在治疗过程中可以溢价。在过去10年,制药行业发生了较大变化,由生产更多经济实惠药品的需求驱动的制药产业已经出现。在许多国家,生物仿制药都以专利过期的现有品牌生物药品的合法许可版本进行销售。只有试验分析数据、临床前与临床数据表明其特性与原药物高度相似,才能获得销售许可。

2005年,欧盟制定了第一个针对“相似的生物药用产品(即生物仿制药)”的法律监管规定,要求生物仿制药必须与原研药产品进行对照比较以证明其相似性。除了被称为总体规定的一般性内容,还发布了针对各种分子的特殊产品附录,包括单克隆抗体。一些最初的规定已经或正在被修订。所有规定加上最新修订的概念文件与草案可访问欧洲药品管理局(EMA)多学科:生物仿制药的网站获得。

2006年4月,Omnitrope成为首个在欧洲获得批准的生物仿制药,它是生长激素的仿制版。到目前为止,欧盟已经批准了21个应用,并且正在根据所获经验不断更新其针对一般与特殊产品的规定。

最初获得批准的生物仿制药是简单蛋白质,如生长激素、促红细胞生成素和非格司亭。单克隆抗体(mAb)等更复杂的大分子产品为建立生物相似性带来了新的挑战。

2013年6月,首个生物仿制单克隆抗体在欧洲获得批准。这两个版本的英夫利昔单抗(Celltrion公司的Remsima和Hospira公司的Inflectra)为利用这些复杂生物分子进行更广泛的生物治疗开辟了道路。据悉,Celltrion公司、Sandoz公司和其他几个主要药物开发商拥有更多目前处于临床试验后期的生物仿制单克隆抗体,预计会很快提交批准申请。

与此同时,在美国2009年颁布的《生物制品价格竞争与创新法案》(BPCIA)为生物仿制药提供了新的监管审批途径——公共卫生署(PHS)法案的351(k)通道。该途径也要求生物仿制药与一个已经通过正常351(a)通道获得批准的参考产品进行比较,作为之前发现的安全性、纯度和药效的参考。美国法规的独特之处在于,其规定了两个等级的产品:“生物仿制药”和“可互换的生物仿制药”。可互换的生物仿制药可以替代参考产品,而无需受开具参考产品处方的医疗提供者的干预。因此,如果一个产品要贴上可互换的标签,就需要包括临床切换研究在内的更多数据。然而,迄今还没有生物仿制药产品通过351(k)通道获得批准。

2012年2月,美国食品和药物管理局(FDA)公布了3个规定草案以协助生物仿制药开发商:证明与参考产品的生物相似性的科学考虑,证明与参考蛋白质产品的生物相似性的质量考虑,以及应对生物仿制药关于实施2009年《生物制品价格竞争与创新法案》的问答。2013年4月发布了有关科学会议的第4个规定,而第5个规定草案于2014年5月发布。

欧盟、美国以及许多其他国家的监管途径大多都是基于证明生物相似性的能力,涉及与各批次的原研药产品进行严格比较,最初是在理化层面,然后逐步进行适当比较的安全性和疗效试验。

近期的监管发展 

2014年5月发布的FDA关于生物仿制药的第5个规定草案题为“证明与参考产品的生物相似性的临床药理学数据支持”。虽然该规定主要讨论了设计和使用临床药理学研究来支持证明生物仿制药与参考产品的生物相似性,还强调了一些FDA已在公开场合描述过的一般概念。其中一个被强调的方面是,采用逐步发展的方法来证明生物相似性的重要性,从“广泛而强大的结构与功能比较研究”开始。

草案中提到:“使用有效的指纹式分析算法来比较该生物仿制药产品与参考产品的质量属性可能很有用,该算法涵盖大量产品属性及其组合,采用高灵敏度的正交法来分析验证。该策略可以进一步量化两个产品之间的整体相似性,还可以为后续的动物和/或临床研究提供更有选择性和针对性的方法基础。

它认为比较表征的结果可能导致4个特定评估结果之一。其一是不相似:分析表征结果的一定差异可能导致不相似的评估结果,同时不建议通过351(k)监管途径开展进一步研发,除非修改了该生物仿制药产品的制造工艺,并可能由此获得一种高度相似的生物仿制药。

其二是相似的:需要进一步信息以确定该产品是否与参考产品高度相似。需要额外的分析数据或其他研究以确定观察到的差异是否在可接受范围内,从而认为该生物仿制药产品与参考产品高度相似。举个例子,糖基化在某些蛋白质产品的PK中起着重要作用。制造工艺条件可能影响糖基化。该生物仿制药产品与参考产品之间的PK和PD比较研究,能够帮助判断分析研究中发现的一些糖基化差异将在可接受范围内,从而认为该生物仿制药产品与参考产品高度相似。

其三是高度相似的:该生物仿制药产品符合相似性分析的法定标准。比较分析表征的结果为该生物仿制药与参考产品的相似性分析带来很大信心,发起者应当进行针对性和选择性的动物和/或临床研究来解决剩余的不确定性,并且为证明生物相似性提供支持。

其四是具有指纹式相似性的高度相似:该生物仿制药产品在综合的多参数方法基础上符合相似性分析的法定标准,该方法在识别分析差异时极为灵敏。指纹式分析的结果为该生物仿制药与参考产品的相似性分析带来极大信心,发起者应当使用更有针对性和选择性的方法来进行动物和/或临床研究,以解决剩余的不确定性,并且为证明生物相似性提供支持。

在2014年8月12日之前的90天内,本草案欢迎各方批评指正,最终收到了来自24家公司和组织的反馈意见。作出回应的包括美国药品研究和制造商协会(PhRMA)、生物技术产业组织(BIO)和欧洲仿制药协会(EGA)旗下的欧洲生物仿制药集团等贸易团体。他们以及包括美国基因工程技术公司在内的其他公司担心4种类别的相似性很模糊和混淆,并且没有明确指出满足每一个标准所需的要求。在普遍的反馈意见中BIO还提出根据欧洲的经验引入针对特定产品的规定可能更恰当。毫无疑问关于这些问题的讨论将在行业内继续。

2014年8月4日,FDA公布了另一个规定草案,题为“通过PHS法案351(a)通道提交的生物制品的参考产品排他性”。这是一个程序性文件,而不是针对生物仿制药的具体规定;然而其内容是生物仿制药开发过程中的重要考虑因素。规定草案的目的是“协助开发生物制品的发起者,生物制品许可申请(BLA)的发起者以及其他相关方以提供信息来帮助FDA确定通过公共卫生署法案(PHS法案)351(k)7(C)的参考产品的首次许可日期”,这已被纳入2009年的《生物制品价格竞争与创新法案》(BPCI法案)。

BPCIA设立了一个从首次许可日期开始的12年排他性时期,在此期间生物仿制药或可互换产品可能无法通过351(k)获得许可。它包括一个4年的期间,在此期间申请可能无法被FDA审查。最新规定草案叙述了具体信息,FDA要求发起者提供这些信息以确定准确的首次许可日期。

关于这一点,FDA在2014年9月9日推出了他们所谓的“紫皮书”。这是一份“附带参考产品排他性与相似性或可互换性评估的特许生物产品”的名单。它被昵称为“紫皮书”的原因与“橙皮书”的命名相同,后者列出了附带治疗等效性评价的特许药物产品。“紫皮书”会包含通过PHS法案351(a)获得许可的生物制品的名单,包括许可日期和排他性终止日期,还需要对照通过351(k)获得许可的生物仿制药或可互换产品。受药品评价与研究中心(CDER)和生物制品评价与研究中心(CBER)监管的产品将会单独列出,并定期更新。

除美国外,欧洲的监管机构也很忙碌。2014年5月,EMA的人用药委员会(CHMP)采用了关于“包含作为活性物质的生物技术衍生蛋白质的相似生物医药产品:质量问题”(EMA/CHMP/BMWP/247713/2012)的修订版总体规定。这是EMA其中一个通用规定的第一次修订。原版于2006年6月生效,修订版于2014月12月1日生效。

此外,CHMP也正在修订其他的总体规定。“相似生物医药产品”和“包含作为活性物质的生物技术衍生蛋白质的相似生物医药产品:非临床和临床问题”的更新草案的反馈意见截止日期分别是2013年10月和11月。第二次修订的针对重组人胰岛素和胰岛素类似物的特定产品规定的反馈意见截止日期是2014年7月31日。

首个生物仿制药胰岛素 

同时,大西洋两岸的发展也正在继续,不仅是指导性文件,还有生物仿制药产品的实际授权。在2014年6月的CHMP会议上,礼来公司治疗糖尿病的长效甘精胰岛素产品Abasria获得了积极的销售授权意见。它由礼来公司和勃林格殷格翰公司共同开发,并以生物仿制药的途径提交了批准申请。它是赛诺菲公司Lantus的生物仿制药,Lantus在美国的专利已于2015年2月到期,而在欧洲的专利也于2015年5月到期。这是首个获得欧盟EMA批准的生物仿制药胰岛素。

相比之下,相同产品在美国不是通过351(k)生物仿制药途径提交申请,而是通过联邦食品、药品和化妆品法案(FD&C法案)的505(b)2途径提交申请。这意味着它将不被视为生物仿制药或可互换生物仿制药。为了保护其在美国的销售,赛诺菲公司,2014年7月向法院起诉礼来公司对7项有关胰岛素及其相关使用设备的专利有侵权行为。然而,2014年8月18日FDA初步批准了礼来公司的相同药物产品(LY2963016),它在美国被称为Basaglar。由于正在诉讼期,在获得最终批准前,FDA已实施了长达30个月的自动冻结令,除非在此之前法院决定支持礼来公司。

第一批接受美国FDA审查的生物仿制药 

将近5年前,美国国会通过了法律开辟在BPCIA下的生物仿制药生物制品审批途径,2014年7月24日山德士–瑞士跨国公司诺华的仿制药分支机构,成为第一家宣布FDA已经收到并正在审查其通过351(K)途径提交申请的公司。该申请是抗感染非格司亭的生物仿制药,常用于治疗使用了骨髓抑制抗癌药物来对抗白细胞数量减少的癌症患者。原研药Neupogen由安进公司获得许可。山德士的生物仿制药Zarzio于2008年在欧洲获得批准,目前在除美国以外的40多个国家销售。

紧接着,Celltrion于2014年 8月8日宣布已向FDA提交了其产品Remsima的申请,它是詹森生物技术公司Remicade(英利昔单抗)的生物仿制药版本。这将是首个通过351(k)途径的生物仿制单克隆抗体。早在2012年Celltrion就凭借该产品创造了历史,当时它获得韩国监管机构的批准,成为世界上首个获得批准的生物仿制单克隆抗体产品。从那时起它不断创造令人印象深刻的里程碑。2013年6月,CHMP给予它针对6个适应症的积极意见:强直性脊柱炎、类风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、牛皮癣和银屑病关节炎。它与Hospira公司的Inflectra(第二个英夫利昔单抗生物仿制药)已在全部27个成员国获得销售授权许可。它们是首批获得欧洲EMA批准的生物仿制单克隆抗体。随后,日本药品医疗器械局和加拿大卫生部批准了Celltrion的产品,但不针对所有适应症。目前它已在50多个国家获得批准。

Celltrion的网站解释称:“与美国FDA事先协商后,Celltrion进行了额外的临床试验(从2013年10月开始,持续了6个月)以确定原研药产品与Remsima的生物等效性。具体来说,Celltrion为3种不同产品进行了药代动力学/药效学(PK/PD)等效性与安全等效性测试,3种产品分别是在美国销售的原研药产品,在欧洲销售的原研药产品,以及Remsima。这些额外的临床试验数据以及Celltrion已获得的全球临床试验数据由Celltrion作为其申请的一部分提交给了美国FDA。”

需要注意的是这些提交给FDA的生物仿制药产品在其他国家都已经受到了重点监管。这两个初始申请将涉及FDA的临床审核,它应用了最新规定中描述的原则。它们也将启动一个复杂的流程来为原研药公司(安进公司和詹森公司)提供信息,从而获得其专利信息。事实上,在Remsima案例中,詹森公司持有的药品专利2018年底才到期。Celltrion已经向马萨诸塞州联邦法院发起法律挑战,希望让剩余的专利权变为无效与不可执行。

Hospira公司最近也已经宣布计划在今年年初向FDA提交一个生物仿制药EPO的申请。

目前生物仿制药在许多严格监管的市场都有售,而在一些国家特定产品的市场份额已经超过原研药。虽然仍有许多问题有待解答,比如适应症的外推,可互换性和命名,但生物仿制药授权的法律与监管原则建立在强大的科学和优质的基础上,还包括适当的安全性和临床研究。