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从实验室到临床的成功之路

通过在试验中实施适应性设计和基于风险的监控这两项创新策略,不仅可以大大降低试验设计风险,还可以缓解普遍存在的试验执行低效导致的预算紧张。

    由于种种原因,不少性能优良的复合物都未能进入临床阶段。其中最主要的原因在于试验设计不良导致无法检测到疗效或疗效被淡化。但是,也有可能是由于对如何评估临床价值存在疑虑或预算受限而导致研发项目中断。

    通过以下两项符合监管规定的创新策略,不仅可以大大降低试验设计风险,还可以缓解普遍存在的试验执行低效导致的预算紧张。这两项策略包括适应性设计和基于风险的监控。

适应性设计——提高III期临床试验成功率

    试验申办者经常等到III期临床试验结束时才发现,由于剂量反应太小或样本量不够而未能达到疗效终点。之所以会发生这种情况,是因为传统研发过程中的信息“封锁”期较长,没有机会验证试验假设、调整剂量、对试验设计进行小幅调整或因没有疗效而终止试验。而适应性设计流程则另辟蹊径,在试验流程中提供了多次获取临床试验数据的机会,以减少研发过程的风险。

    III期临床试验使用的剂量是在对剂量反应关系作出详尽研究之后选出。如果在II期临床试验剂量选择过程中使用适应性建模和设计,以便增加对剂量反应的了解,则可避免在III期临床试验中出现无法检测到疗效的现象。

    大多数剂量探索研究通常是在较窄的剂量范围内测试两三个剂量,产生的数据不足以准确确定剂量反应。此外,用于估计最佳剂量的模型可能会有不确定因素。如果模型选错,剂量选择也可能是错的。

    多重比较程序建模(MCP-Mod)方法就是一种适应性建模方法,这种方法综合考虑多种模型和使用最佳模型估计III期临床试验使用的剂量。MCP-Mod最近被欧洲药品管理局评为高效统计方法,“在模型不确定的情况下应用模型设计和分析在II期临床试验剂量探索研究中。”

    在MCP-Mod中引入适应性功能,可通过期中数据分析和决策,在剂量反应建模、剂量选择和病人分配中增加灵活性和提高效率。辉瑞、礼来、杨森、罗氏、诺华和ICON的统计学家通过ADDPLAN DF Consortium携手合作,致力于改善方法和技术(尤其是ICON的ADDPLAN DF软件),促进传统和适应性MCP-Mod的发展。

    如果在试验中随机分组无反应的病人,就会导致疗效淡化,为了避免出现这一现象,可采用另一种称作“人群富集”的适应性设计。通过采用人群富集设计,可将纳入标准限定在事先计划的期中分析中确定的特定人群。换言之,试验对象仅限定于药物最有可能产生疗效的病人类型。

    适应性设计也适用于临床试验的其他方面。重估样本数或因没有疗效终止试验等简单的适应性设计很容易整合于试验方案中。塔夫茨药物开发研究中心(Tufts CSDD)估计,在多个方案中整合简单的适应性设计,每年可为试验申办者节省1亿美元至2亿美元。

    复杂的适应性设计包括剂量探索、人群富集和无缝设计,可提供更大的价值。尽管这些设计需要具备专门的基础设施和更多计划时间,但可产生更多有用数据,改善整体试验决策。通过在多个方案中或在战略联盟层面上运用复杂的适应性设计,估计可节省数十亿美元。

基于风险的监控——改善数据质量和资源分配

    每个临床试验都有其独特的风险,因此需要不同程度的风险缓释。临床试验中心监控的普遍做法是采用100%原始数据核准(SDV),监控每个中心产生的每一个数据点,而不管其风险如何。这种方法对于高风险中心可能是必须的,但对于低风险中心,这类过于谨慎的监控方法实属浪费资源。

    减少原始数据核准(包括基于风险的监控)的策略是存在的,但由于监管部门既往对充分和可接受监察的观点并不明确,这种策略并未普及。但最近公布的关于其他监控方法的具体指导理清了这一点。TransCelerate Biopharma是由制药公司联合成立的非营利组织,致力提高数据质量、保障病人安全和加快研发进程。该组织还发布了一份意见书,表明有意开发一种完善的基于风险的监控方法。

    行业所用的大多数监控方法(如在第一、三和五次访问中心时采用100% SDV)并未以综合统计方法为基础。一种新的基于风险的中心监控方法称作“统计采样核准(VSS)”,可提供统计解释,适用时可减少每次中心监控时要核准的数据点数。在制造业中,检测每件成品是不切实际的,而使用统计采样控制变量、降低成本以及提高质量是质量评估的常规做法。

    VSS排除了100% SDV的必要性,对于数据接近或低于接收质量限(AQL)的中心可减少监控访问次数,对于数据高于AQL的中心可增加监控访问次数。将资源分配至需要更多详细审查的中心,可以让中心监控员每次腾出更多时间来提高整体数据质量以及培训人员。

    实施VSS可大幅节省成本。例如,如果在一项340个病人的试验中,对25个中心进行100% SDV,每个中心每个病人需分析1260个数据点,393次中心访问的总成本为982 000美元。在VSS过程采用基于风险的监控,可将中心访问次数降至213次,总监控成本减少46%至532 000美元。VSS可将整体试验成本降低10%-20%。

    利用从基于风险的监控策略节省的成本可用投入价值更高的质量控制措施,例如研究者培训评估,从而更好地保障试验数据的质量。

采用及实施新策略所面临的挑战

1、基础设施。

    适应性设计和基于风险的监控的主要好处是能够高效、更快速地作出更明智决策。这些因素通常(但并非总是)会节省成本。然而,有效和高效地实施这些方法仍然是一个挑战,因为这些方法需要适当的基础设施,且必须获得监管机构及试验申办机构中主要利益相关者的支持。

    适应性设计要求对试验设计、模拟和执行方面所需的先进方法、技术和基础设施作出投资。美国食品和药物管理局关心的是是否有实施适应性设计的合适基础设施。FDA要求提供“全面和前瞻性”标准操作程序(SOP),其中详细列出负责期中分析和采用适应性设计的人员,同时确保这些人员具备合适的专业知识。

    2012年发布的ADDPLAN是首个用于设计和模拟适应性试验的软件,且仍然是唯一经验证的软件。美国食品和药物管理局、欧洲药品管理局及日本药品和医疗器械管理局也使用ADDPLAN来独立评估利用适应性设计的新药申请(NDA)的可行性。

    与最后才进行数据分析的固定式试验不同,适应性试验采用多重计划分析,分析时间基于受试者的招募情况。为此,一个能够进行实时数据捕捉、整理和传输的技术平台对于确保数据可供“期中分析”并保持试验完整性而言是必不可少的。

    基于风险的监控需要能够评估风险、模拟监控场景,且实施合适的试验监控流程的软件。实时数据的采集和反馈是至关重要对动态中心的监控,能够实现根据各个中心的表现从而调整中心访问频率。

2、监管观点。

全球的监管机构通常青睐的有效方法是能够在加快创建新疗法的同时把对病人的伤害降至最低。

    尽管行业认为,缺乏监管接纳度是采用适应性设计的障碍,但这种看法与现实中的情况并不一样。美国食品和药物管理局是最支持适应性设计的监管机构,开始时是关注关键性通道行动计划方面,后来发布适应性设计指引,公开表示提出使用适应性设计的新药研发申请可能获得优先审查,甚至请药品评价与研究中心主任在美国国会听证,以鼓励适时使用适应性设计来提高试验效率。

    MCP-Mod获欧洲药品管理局资质认证表明了该机构渴望在试验设计方面进行创新。日本药品和医疗器械管理局一直努力投资适应性设计,以此作为新药物开发项目创新统计策略的一部分。日本药品和医疗器械管理局的统计学家也曾在适应性试验的设计考虑方面发表文章,尽管这并非是官方机构指引或认可。随着适应性设计的公开对话还在持续进行,与使用适应性设计有关的全球监管指引预计会增加。

    监管机构认为,基于风险的监控是一种理想方法,原因是其专注于预防和降低数据质量、受试者保护和试验完整性方面的重要和可能风险。正如较早前所述,最近的监管指引为基于风险的监控提供了清晰的框架。

适应性设计、基于风险的监控和临床试验创新的前景

    制药行业的风险规避本质可能是普及适应性和基于风险的监控的最大障碍。存在的问题包括:不花时间在前期规划、不愿意投资基础设施、熟悉这些方法的人员数量有限,以及非统计学家缺乏相关背景知识。

    采用适应性设计的成功案例很少,2013年仅约占临床试验的20%。这些设计大多数是在没有疗效的时候终止试验,在此情况下,成功的标志并不是得到上市许可,而是提前终止试验。可以判断其他设计的数据并不完整,原因是公共临床试验数据库中的许多适应性设计都未明确标明为适应性设计。 ISPY-2试验的成功和创新药物行动(Innovative Medicine Initiative)为研制阿兹海默症药物对适应性试验投入的5300万欧元,都为适应性设计带来有力的支持。随着更多的试验申办者实施复杂的适应性设计并获得更大的投资回报,将有更多支持性证据。

    在监管机构通过实际行动支持基于风险的监控之前,采纳基于风险的监控的进展可能仍会比较缓慢。TransCelerate成员已向美国食品和药物管理局提交九项采用基于风险的监控的实验性研究,该组织计划公布了美国食品和药物管理局对这些研究的回应,以及有关如何“从战术上实施”基于风险的监控的更多资料。